Действие происходит вскоре после того, как гениальный ученый-изобретатель с высочайшим уровнем интеллекта по имени Мегамозг, прилетевший с другой планеты, превратился из суперзлодея в настоящего героя и спасителя Метро-Сити. Он с трудом привыкает к новой роли и помимо совершения геройских поступков стремится научиться вдохновлять людей, как это делал в свое время Мачомэн. В ходе своих приключений Мегамозг всегда может положиться на свою подругу Роксану Ричи, рыбу-помощника Ол'Чама и преданную фанатку-подростка Кейко Мориту.