Агент Министерства обороны Леон С. Кеннеди отправляется на задание по спасению доктора Антонио Тейлора от похитителей, но таинственная женщина мешает его преследованию. Тем временем агент B.S.A.A. Крис Редфилд расследует вспышку зомби в Сан-Франциско, причину которой не удаётся установить. Единственное, что объединяет жертв, это то, что все они недавно посещали остров Алькатрас. Следуя этой подсказке, Крис и его команда отправляются на остров, где их ждёт новый ужас.